Istraživači su prvi put u ljudski mozak unijeli receptore koji omogućuju reguliranje aktivnosti živčanih stanica lijekovima. Ova pionirska genska terapija osmišljena je kako bi pomogla trima pacijentima s epilepsijom otpornom na lijekove tako što smanjuje aktivnost područja hipokampusa koja izazivaju napadaje. Terapija nije izazvala značajne nuspojave, a čini se da je smanjila učestalost napadaja, objavili su nedavno kineski istraživači koji su proveli kliničko ispitivanje na stranicama časopisa The New England Journal of Medicine.
Prije deset godina ideja o primjeni ove tehnike, poznate kao kemogenetika, na ljudima još je zvučala kao znanstvena fantastika, kaže Keri Martinowich, neuroznanstvenica s instituta Lieber Institute for Brain Development, koja nije sudjelovala u istraživanju. Iako dugoročnu sigurnost takvih terapija tek treba procijeniti, stručnjakinja smatra da tehnika ima golem potencijal.
Kemogenetiku već neko vrijeme široko primjenjuju neuroznanstvenici koji proučavaju moždane krugove na životinjskim modelima. U ciljanu populaciju neurona unose posebno oblikovane receptore, bilo tako da virusom prenesu gene za te proteine, bilo tako da genetički izmijene životinju kako bi se taj gen u njoj eksprimirao. Neki od tih receptora služe za uključivanje, a drugi za isključivanje aktivnosti živčanih stanica. No djeluju samo u prisutnosti određenog lijeka.
Istraživači razmatraju primjenu kemogenetike u liječenju ljudi još otkako se pojavila prije 20 godina, kaže Bryan Roth, farmakolog sa Sveučilišta Sjeverne Karoline u Chapel Hillu, koji je razvio tu tehnologiju. Brojne su tvrtke pokazale zanimanje, ali dosad nitko nije bio spreman preuzeti rizik. Metoda je pokazala obećavajuće rezultate u kontroli napadaja kod miševa i majmuna, no stručnjaci su i dalje bili vrlo skeptični prema mogućnosti da se ti rezultati sigurno prenesu na ljude, kaže Minmin Luo, neurobiolog s Kineskog instituta za istraživanje mozga. Luo je vodio ispitivanje, a njegova tvrtka GenAns Biotechnology razvila je kemogenetičke alate koji su u njemu testirani.
Luo i njegovi suradnici u suradnji s Guoguangom Zhaom, neurokirurgom iz bolnice Xuanwu, liječili su troje pacijenata s epilepsijom kod kojih je napadaje izazivala prekomjerna aktivnost hipokampusa, a uobičajeni lijekovi nisu pomagali. Kod takvih bi pacijenata sljedeći korak obično bila operacija uklanjanja zahvaćenih područja mozga, što je vrlo ozbiljan zahvat. Umjesto toga, liječnici su ubrizgali nekoliko milijuna kopija adenoasociranog virusa (AAV), prilagođenog za prijenos gena za receptor osjetljiv na lijek u hipokampus. Pritom su iglu usmjeravali uz pomoć snimanja magnetskom rezonancijom u stvarnom vremenu. Gen je osmišljen tako da se eksprimira samo u pobuđujućim neuronima, koji upravljaju aktivnošću drugih moždanih stanica, dok inhibicijske neurone ostavlja netaknutima.
Nakon oporavka pacijenti su uz svoje lijekove protiv napadaja počeli uzimati i klozapin, lijek koji aktivira receptor. Prema izvješću istraživača, pacijenti su dobro podnosili terapiju, uz tek blaže nuspojave. Njihovo se stanje i dalje prati radi procjene dugoročne sigurnosti. Iako je ovo ispitivanje prvenstveno provedeno radi procjene sigurnosti tehnike, istraživači su utvrdili da se učestalost napadaja u tjednima nakon operacije smanjila za 92,6 %.
„Mislim da su ovo vrlo obećavajući rezultati i važan prvi korak u području genske terapije epilepsije”, kaže Gabriele Lignani, istraživač epilepsije na University College London. Ipak, naglašava da je istraživanje još u ranoj fazi te da su potrebna daljnja ispitivanja na većim skupinama pacijenata. Luo i njegovi suradnici dobili su odobrenje za provođenje kliničkih ispitivanja prve faze i od američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) i od Kineskog centra za evaluaciju lijekova.
GenAns razvija i kemogenetičku terapiju za jedan oblik teške kronične boli otporne na liječenje. Prema Luovim riječima, rezultati koji služe kao dokaz koncepta, a još nisu objavljeni, ohrabrujući su. Regulatornim tijelima već je podnesen zahtjev za provođenje kliničkih ispitivanja prve faze i za tu primjenu.
Druga kineska istraživačka skupina pokrenula je kliničko ispitivanje u kojem se metoda testira za liječenje Parkinsonove bolesti. Cilj je smanjiti aktivnost subtalamičkih jezgara, koje su kod te bolesti pretjerano aktivne. Duboka moždana stimulacija, metoda koja se već primjenjuje u liječenju Parkinsonove bolesti, električnim impulsima regulira aktivnost tog područja. No riječ je o grubom pristupu koji neselektivno djeluje na sve okolne stanice. Kemogenetika se, pak, može usmjeriti upravo na pobuđujuće neurone.
U teoriji bi kemogenetika mogla biti korisna u liječenju brojnih poremećaja kod kojih je poznato kako funkcioniraju živčani putovi. „To nije kao razvoj lijekova, pri kojem tek treba pronaći metu”, kaže Martinowich. „Znamo na koje živčane putove i koje vrste stanica trebamo ciljati.”
Poput drugih oblika genske terapije, i kemogenetika se oslanja na infekciju stanica AAV-om. Pri visokim dozama to može izazvati štetan, pa čak i smrtonosan imunosni odgovor. No kemogenetika u tom pogledu ima prednost, kaže Luo: budući da se može usmjeriti na određeni moždani krug ili područje, u ovom slučaju isključivo na hipokampus, potrebna je relativno niska doza AAV-a. Prema Luovim riječima, njegova je istraživačka skupina dosad liječila 16 pacijenata u sklopu kliničkih ispitivanja terapija za epilepsiju i ublažavanje boli. „Dosadašnji sigurnosni profil vrlo je dobar”, kaže, a i rezultati su obećavajući.
